Spider-Man: Brand New Day membawa penonton ke babak baru kehidupan Peter Parker yang kini benar-benar sendirian di New York. Empat tahun setelah peristiwa Spider-Man: No Way Home dalam alur cerita MCU, tidak ada lagi orang yang mengenali dirinya, termasuk sahabat, kekasih, hingga para Avengers. Kondisi tersebut merupakan konsekuensi dari keputusan Peter.
Meminta Doctor Strange menghapus seluruh ingatan dunia tentang dirinya. Langkah itu diambil untuk menghentikan kekacauan multisemesta yang dipicu oleh mantra Doctor Strange yang gagal akibat campur tangan Peter. Meski kehilangan hampir semua orang yang dicintainya, Peter tidak pernah meninggalkan tanggung jawab sebagai Spider-Man.