Film Deadpool & Wolverine memiliki setting setelah peristiwa yang terjadi di akhir film Deadpool 2. Wade Wilson tidak ingin lagi mengingat berbagai hal penuh kekerasan di masa lalunya. Sayangnya konflik besar terjadi setelah TVA menemui dirinya. Hal itu membuat Wilson harus kembali menjadi Deadpool. Ia memiliki tugas memperbaiki linimasa yang rusak.
Dalam pekerjaannya kali ini, Deadpool dibantu oleh Wolverine. Namun, keduanya bukanlah super hero yang mudah disatukan perangainya. Wolverine dan Deadpool memiliki gaya dan cara berbeda dalam mengatasi masalah. Alhasil justru banyak masalah tidak segera terselesaikan gara-gara saling bertengkar. Hal ini menimbulkan unsur kejenakaan dalam balutan aksi menantang.