Berkisah tentang Sarah, seorang gadis yang hidup dalam bayang-bayang masa lalunya sejak sang ibu tewas. Terjebak dalam rasa bersalah yang tak kunjung usai, Sarah mencoba berbagai cara untuk bisa kembali ‘bertemu’ dengan ibunya. Upaya tersebut mengantarkan Sarah pada pertemuan dengan seorang pria misterius yang menawarkan jalan spiritual penuh bahaya.
Ritual itu justru membuka pintu untuk teror yang lebih besar. Keinginan untuk menebus kesalahan perlahan berubah menjadi petaka, dan dunia nyata mulai kehilangan batas dengan dunia arwah. Kebaruan yang membedakan Hotel Sakura dari film horor Indonesia sebelumnya adalah kehadiran karakter hantu Jepang bernama Setsuko.