Cerita Kutukan Calon Arang berfokus pada Rama dan teman-temannya yang berusaha menolong adiknya, Maya, yang terpuruk setelah kehilangan saudara kembarnya, Nuri, dalam tragedi bunuh diri. Maya tenggelam dalam dunia narkoba untuk melupakan kesedihannya. Untuk memulihkan Maya, Rama dan teman-temannya memutuskan untuk membawanya ke rumah orang tua mereka yang berada di tengah hutan.
Di rumah masa kecil Rama dan Maya, terungkaplah rahasia kelam mengenai Nuri. Nuri pernah dibakar oleh ayahnya karena tubuhnya dikuasai oleh Leak Calon Arang yang juga menyebabkan kematian ibu mereka. Kutukan Calon Arang telah menghantui perempuan di keluarga Rama, menyebabkan kematian tragis secara turun-temurun.