Kisah Santet Segoro Pitu diawali dengan kehidupan keluarga Sucipto yang harmonis dan damai. Sucipto, bersama istrinya Marni dan kedua anaknya, Ardi dan Syifa, sedang makan bersama di rumah. Saat sedang makan, tiba-tiba Sucipto batuk-batuk dan secara tak terduga muntah darah. Sontak keluarga Sucipto takut dan terkejut melihat kejadian mengerikan ini.
Sejak saat itu, kehidupan keluarga Sucipto berubah drastis. Dalam cuplikan singkat, insiden mengerikan tersebut bermula ketika Sucipto menemukan sebuah bungkusan misterius. Sucipto pun sempat mendengar suara kawanan suku pedalaman yang menyeramkan. Tragedi mengerikan ternyata tidak hanya terjadi pada Sucipto.